WO2006045852A1 - Procedimiento para la preparación de aminoácidos fenólicos a partir de productos industriales - Google Patents

Procedimiento para la preparación de aminoácidos fenólicos a partir de productos industriales

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WO2006045852A1
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industrial products
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phenolic
acid
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Inventor
Narciso Alvarez-Cuevas Figuerola
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Cambium, S.L.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters

Definitions

  • the present invention relates to a new method for synthesizing phenolic amino acids, with a high degree of purity and good yield, from industrial products, for later use as ligands for obtaining chelators of metals and especially iron, of great interest in its application in agriculture with micronutrient fertilizers.
  • the field of application of the procedure proposed in the invention is that of chelating agents of various metals, which can subsequently be used in the agricultural sector, as correctors of trace element deficiencies.
  • the object of the invention is to provide a new synthetic process, perfectly realizable on an industrial scale, to obtain phenolic amino acids, with great versatility, simplicity and high performance.
  • N-substituted phenolic amino acids are compounds widely used in agriculture as chelating agents of various metals. Among other applications, these compounds have been used for more than 20 years in a general way for the correction of deficiencies of trace elements in crops and more specifically for the treatment of iron chlorosis.
  • Ferric chlorosis is defined as any yellowing that occurs in young leaves due to the reduction of iron functionality in the synthesis of chlorophylls.
  • the correction of ferric chlorosis in crops is carried out through the use of synthetic chelates, so that the amount of chelates used in agriculture, in many cases reaches a percentage greater than 50% of the total fertilizer.
  • EDDHA ethylenediamine- ⁇ N'-bis-2-hydroxyphenyl acetic acid
  • EDDHA and other structurally related ligands can be grouped into two types: a) those that employ the reaction of phenols with glyoxylic acid or glyoxalates and b) those based on the use of hydrocyanic acid (HCN).
  • HCN hydrocyanic acid
  • the first procedure consists in the reaction, in alkaline medium, of a phenol, glyoxylic acid or one of its salts, especially sodium glyoxalate and a diamine, using a hydroalcoholic medium as solvent [U.S. Pat. No. 5,354,897].
  • a hydroalcoholic medium as solvent
  • EDDHA and its substituted aryl derivatives can be obtained, if one starts from functionalized phenols in position 4 [U.S. Pat. No. 3,903,119], [U.S. Pat. No. 3,981,712], [U.S. Pat. No. 5, 152,820], [U.S. Pat. No. 4, 130,582].
  • the first stage of the reaction is an aromatic electrophilic substitution in the phenol that leads to mixtures of ortho and para-substituted products, very difficult to separate, and in which the isomer is sometimes the majority product.
  • ethylenediamino-N, N'-bis (4-hydroxyphenyl) acetic acid (para-EDD ⁇ A) has no interest as a chelating agent, since it cannot form stable chelates.
  • para-EDD ⁇ A ethylenediamino-N, N'-bis (4-hydroxyphenyl) acetic acid
  • some modifications of the method have been described to increase the percentage of cryo-substituted product, such as the use of metal catalysts during the process [EP Pat. No 0, 331, 556].
  • the ortho isomer is obtained accompanied by the product to be substituted with percentages ranging between 20)% and 50%.
  • the ortho isomer can be used as a precursor to EDDHA, by oxidation to the corresponding ⁇ -keto acid, reaction with ethylenediamine and reduction [WO 94/14746].
  • HCN uses diimines as precursors obtained from salicylaldehydes and diamines, which are transformed into the corresponding dinitriles by reaction with HCN, liquid or generated in situ from the treatment of cyanides at the appropriate pH [U.S. Pat. No. 2,921,847].
  • the ligands are finally obtained by acid hydrolysis of the aminonitriles.
  • the high toxicity of HCN and the risks that its handling implies are the main drawbacks of this method.
  • TMSCN trimethylsilyl cyanide
  • the present invention consists in the description of a new synthetic route for the preparation of amino acids.
  • phenolics such as EDE) HA and structurally related compounds, with high purity and free of synthetic by-products such as positional isomers, polysubstitution or polymeric products. Therefore, the object of this invention, as mentioned above, is the description of a synthetic process perfectly realizable on an industrial scale, for the preparation of phenolic amino acids that can be used as chelating agents for metals and especially iron.
  • the process of the invention consists of a synthesis that is carried out in three stages and that leads to the obtaining of the amino acids of formula 1, which are represented below, with high purity and excellent yield, as indicated in the scheme next:
  • the first step of the process of the invention consists in reacting phenol as such or another phenol substituted in the aromatic ring, with monoacetyl ethylenediamine (Ac-ETDA), glyoxylic acid and sodium hydroxide to obtain the amino acid of formula 2.
  • This amino acid is quantitatively hydrolyzed in an acid medium to give the product of formula 3, which after reacting with glyoxylic acid and sodium hydroxide, under conditions analogous to those of the first stage of the process, leads to the obtaining of the amino acid of formula 1.
  • the amino acids thus prepared are purified, by precipitation processes carried out at acidic pH, between 3.0 and 7.0, thus obtaining white or slightly yellowish solids.
  • the amino acids of formula 1 obtained are pure products, purity that is proven by nuclear magnetic resonance (NMR), and have a product richness greater than 80% according to the analytical procedure described by Lucena et al. [Journal of Chroniatography A 1996, 727, 1253].
  • the amino acids of formula 1 prepared according to the process of the invention are obtained with yields ranging from 40% to 75%, depending on the reagents that are used.
  • To obtain chelates of various metals, such as iron chelate it is enough to dissolve the products of formula 1 in alkaline medium and add an iron salt, such as ferrous sulfate, ferric trichloride, ferric sulfate, etc., and bring the solution at pH between 8 and 8.5 by the addition of an alkali.
  • an iron salt such as ferrous sulfate, ferric trichloride, ferric sulfate, etc.
  • bring the solution at pH between 8 and 8.5 by the addition of an alkali.
  • a final product can be obtained with ixn content in chelated iron of 9 -10% in solid form and 4.5% of chelated iron in liquid solution. That is, the iron chelates obtained by means of this procedure have much higher concentrations than those currently on the market and also with a perfectly defined chemical structure and
  • the described method, object of the present invention competes for its versatility, simplicity and performance with those previously collected in the literature.
  • part of affordable products takes place in only three steps and the yields of the products obtained in all of them are high.
  • Example 1 ethylenediamine bis (2-hydroxyphenylacetic acid) (EDDHA).
  • MTBE methyl terbutylether
  • Example 2 ethylenediamine bis (2-hydroxy-4-methylphenylacetic acid) (EDDHMA).
  • the evaluation of the samples by HPLC led to results similar to those obtained by photometric determination.

Abstract

Se trata de un nuevo proceso para sintetizar aminoácidos fenólicos, con alto grado de pureza y buen rendimiento, a partir de productos industriales, que pueden ser utilizados para obtener quelatos de metales como el hierro, para su posterior aplicación en agricultura como fertilizante de micronutrientes. El procedimiento consiste en una síntesis en tres etapas, formación de un aminoácido por reacción del fenol, sustituido o no en el anillo aromático, con NaOH, ácido glioxílico y monoacetil etilendiamina, hidrólisis ácida del aminoácido obtenido y formación del aminoácido fenólico por reacción con fenol, NaOH y ácido glioxílico.

Description

PROCEnTMTENTO PAKA LA PREPAR A ClGTS DE AMTNOÁCTDOS FENÓT JCOS A PARTTR DE PRO)DTTCTOS
TNnTTSTRTAT ES
D K S C R T P C T Ó N
OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para sintetizar aminoácidos fenólicos, con alto grado de pureza y buen rendimiento, a partir de productos industriales, para su posterior utilización como ligandos para la obtención de quelantes de metales y en especial de hierro, de gran interés por su aplicación en agricultura com» fertilizantes de micronutrientes.
El campo de aplicación del procedimiento propuesto en la invención es el de los agentes quelantes de diversos metales, que posteriormente pueden ser utilizados en el sector agrícola, como correctores de carencias de oligoelementos.
El objeto de la invención es proporcionar un nuevo proceso sintético, perfectamente realizable a escala industrial, para la obtención de aminoácidos fenólicos, con una gran versatilidad, sencillez y alto rendimiento.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los aminoácidos fenólicos N-sustituidos son unos compuestos muy utilizados en agricultura como agentes quelatantes de diversos metales. Entre otras aplicaciones, estos compuestos se vienen utilizando desde hace más de 20 años de forma generalizada para la corrección de carencias de oligoelementos en los cultivos y más concretamente para el tratamiento de la clorosis férrica.
La clorosis férrica se define como todo amarilleamiento que sucede en las hojas jóvenes debido a la reducción de la funcionalidad del hierro en la síntesis de clorofilas. La corrección de la clorosis férrica en los cultivos se lleva a cabo mediante el empleo de quelatos sintéticos, de tal manera que la cantidad de quelatos empleada en agricultura, llega a alcanzar en muchos casos un porcentaj e superior al 50% del total de fertilizantes.
De los agentes quelantes autorizados por la normativa europea, los más empleados son el ácido etilendiamino-ΛζN'-bis-2-hidroxifenil acético (EDDHA) y sus derivados sustituidos en el anillo bencénico. De hecho, de los más de 140 quelatos de hierro que hoy existen en el mercado español, más de la mitad presenta como agente quelante el propio EDDHA [C. Liñán, Anuario de Productos Fitosanitarios y
Fertilizantes, 7 Ed. Ediciones Agrotécnicas S. L. 1997]. Sin embargo y a pesar de que su uso como correctores de la clorosis férrica está muy extendido, los quelatos comerciales adolecen de bajo contenido en hierro, que en muchos casos no alcanza el 5 % de la riqueza mínima requerida por la legislación [L. Hernández-Apaolaza., P. Barak, J. J. Lucena, /.
Chromatogr. A. 1997, 789(1-2), 453]. Normalmente, la baja riqueza deriva de los procedimientos que se emplean en la síntesis de los productos comerciales, ya que junto coa los ligandos activos se obtienen, entre otros subproductos, isómeros posicionales que no poseen propiedades quelantes y que son muy difíciles de separar de los sustratos activos. De hecho, es frecuente observar que quelatos de hierro comerciales que en teoría poseen riquezas en hierro análogas, tengan una eficacia en campo muy diferente.
Se conocen varios procedimientos para la preparación de
EDDHA y otros ligandos estructuralmente relacionados. Básicamente se les puede agrupar en dos tipos: a) los que emplean la reacción de fenoles con ácido glioxílico ó glioxalatos y b) los basados en el empleo de ácido cianhídrico (HCN).
El primer procedimiento consiste en la reacción, en medio alcalino, de un fenol, ácido glioxílico ó una de sus sales, especialmente glioxalato sódico y una diamina, empleando como disolvente un medio hidroalcohólico [U.S. Pat. No. 5,354,897]. Mediante este procedimiento se pueden obtener tanto EDDHA como sus derivados aril sustituidos, si se parte de fenoles funcionalizados en posición 4 [U.S. Pat. No. 3,903,119], [U.S. Pat. No. 3,981,712], [U.S. Pat. No. 5, 152,820], [U.S. Pat. No. 4, 130,582].
La primera etapa de la reacción es una sustitución electrófila aromática en el fenol que conduce a mezclas de productos orto y para- sustituidos, muy difíciles de separar, y en las que el isómero para en ocasiones es el producto mayoritario. A diferencia del isómero orto, el ácido etilendiamino-N,N'-bis(4-hidroxifenil)acético (para-EDDΗA) no tiene interés alguno como agente quelante, ya que no puede formar quelatos estables. Para subsanar estos inconvenientes, se han descrito algunas modificaciones del método destinadas a incrementar el porcentaje de producto crio-sustituido, como por ejemplo el empleo de catalizadores metálicos durante el proceso [E. P. Pat. No 0, 331, 556]. A pesar de todo, el isómero orto se obtiene acompañado del producto para sustituido con porcentajes que oscilan entre el 20) % y el 50% .
Otro procedimiento alternativo consiste en la reacción de fenol con ácido glioxílico en medio alcalino, para obtener una mezcla de ácidos orto y para hidroximandélicos [U.S. Pat. No. 5,248,816], [U.S. Pat. No.
5,354,897]. Una vez separados, el isómero orto se puede utilizar como precursor del EDDHA, por oxidación al correspondiente α-cetoácido, reacción con etilendiamina y reducción [WO 94/14746].
En segundo lugar, los métodos que se basan en el empleo de
HCN, utilizan como precursores diiminas obtenidas a partir de salicilaldehidos y diaminas, que son transformadas en los dinitrilos correspondientes por reacción con HCN, líquido ó generado in situ a partir del tratamiento de cianuros al pH adecuado [U.S. Pat. No 2,921,847]. Los ligandos se obtienen finalmente por hidrólisis acida de los aminonitrilos. La elevada toxicidad del HCN y los riesgos que su manipulación implica son los principales inconvenientes de éste método.
Una alternativa que supera estos inconvenientes consiste en el empleo de cianuro de trimetilsililo (TMSCN) (u otro reactivo equivalente no generador de HCN en el medio) para llevar a cabo la reacción [WO 02/00604].
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El nuevo procedimiento para la preparación de aminoácidos fenólicos a partir de productos industriales que la invención propone resuelve de forma plenamente satisfactoria la problemática anteriormente expuesta, en los diferentes aspectos comentados.
De forma más concreta, la presente invención consiste en la descripción de una nueva ruta sintética para la preparación de aminoácidos fenólicos como el EDE)HA y compuestos estructuralmente relacionados, con elevada pureza y exentos de subproductos de síntesis tales como isómeros posicionales, productos de polisustitución o de naturaleza polimérica. Por tanto, el objeto de esta invención, como se ha comentado anteriormente, es la descripción de un proceso sintético perfectamente realizable a escala industrial, para la preparación de aminoácidos fenol icos que pueden ser empleados como agentes quelatantes de metales y en especial de hierro.
Estos compuestos pueden utilizarse en agricultura como correctores de carencias de oligoelementos.
El procedimiento de la invención consiste en una síntesis que se lleva a cabo en tres etapas y que conduce a la obtención de los aminoácidos de fórmula 1, que se representan a continuación, con elevada pureza y excelente rendimiento, tal como se indica en el esquema siguiente:
Figure imgf000006_0001
R = H, 4-Me, 5-SO3H La primera etapa del procedimiento de la invención, consiste en hacer reaccionar fenol como tal u otro fenol sustituido en el anillo aromático, con monoacetil etiléndiamina (Ac-ETDA), ácido glioxílico e hidróxido sódico para obtener el aminoácido de fórmula 2.
Este aminoácido se hidroliza cuantitativamente en medio ácido para dar el producto de fórmula 3, que tras hacerlo reaccionar con ácido glioxílico e hidróxido sódico, en condiciones análogas a las de la primera etapa del procedimiento, conduce a la obtención del aminoácido de fórmula 1.
Los aminoácidos así preparados se purifican, mediante procesos de precipitación llevados a cabo a pH ácido, comprendido entre 3.0 y 7.0, obteniéndose de esta forma sólidos blancos o de color ligeramente amarillento. Los aminoácidos de fórmula 1 obtenidos son productos puros, pureza que es comprobada por resonancia magnética nuclear (RMN), y presentan una riqueza en producto superior al 80% según el procedimiento analítico descrito por Lucena y col. [Journal of Chroniatography A 1996, 727, 1253].
La aguas madres de precipitación, obtenidas en el proceso de purificación de los aminoácidos, se llevan a sequedad para poder posteriormente realizar su análisis, en él se revela que el residuo está constituido por sales inorgánicas y otros productos de naturaleza polimérica no identificados. *
Los aminoácidos de fórmula 1 preparados según el procedimiento de la invención, se obtienen con rendimientos que oscilan entre el 40% y el 75 % , en función de los reactivos que sean utilizados. Para obtener los quelatos de diversos metales, como por ejemplo quelato de hierro, basta con disolver los productos de fórmula 1 en medio alcalino y añadir una sal de hierro, como por ejemplo sulfato ferroso, tricloruro férrico, sulfato férrico, etc., y llevar la disolución a pH comprendido entre 8 y 8.5 mediante la adición de un álcali. De este modo se puede conseguir un producto final con ixn contenido en hierro quelado de 9 -10 % en forma sólida y un 4.5 % de hierro quelado en solución líquida. Es decir, los quelatos de hierro obtenidos por medio de este procedimiento presentan concentraciones muy superiores a los que se encuentran actualmente en el mercado y además con una estructura química perfectamente definida y con elevada pureza.
Por otra parte, y a diferencia de los métodos más utilizados en la actualidad para la preparación de EDDHA y otros productos estructuralmente análogos, el procedimiento que se describe en esta invención permite obtener ligandos isomérica y químicamente puros, con distinto tipo y grado de sustitución en los anillos.
El método descrito, objeto de la presente invención, compite por su versatilidad, sencillez y rendimiento con los previamente recogidos en la bibliografía. Además, parte de productos asequibles, transcurre en sólo tres pasos y los rendimientos de los productos obtenidos en todos ellos son altos.
EJEMPLOS DE REALIZACIÓN LA INVENCIÓN
Los ejemplos siguientes ilustran las realizaciones preferentes de la presente invención y no pretenden en a/bsoluto limitar el alcance de la misma.
Ejemplo 1: ácido etilendiamino-bis(2-hidroxifenilacético) (EDDHA).
En primer lugar, sobre fenol fundido a una temperatura de 45°
C se añade NaOH al 50% . La reacción se deja agitando hasta alcanzar la temperatura de 30 - 35° C y entonces se adiciona monoacetil etilendiamina. Seguidamente, se añade ácido glioxílico al 50% , gota a gota, de modo que la temperatura no supere los 40° C. La relación molar entre los reactivos empleados es fenol: NaOH: ácido glioxílico: monoacetil etilendiamina (25:0.75 : 1 : 1). La mezcla de reacción se calienta a 70 - 75° C durante un periodo de 2 hora, tras el cual se deja enfriar, se adiciona agua y la fase acuosa así obtenida se extrae con metil terbutileter (MTBE) para eliminar los restos de fenol. Se retira el agua a presión reducida y se obtiene el producto de fórmula 2 (R = H) como un sólido amarillo.
El siguiente paso consiste en añadir con agitación ácido clorhídrico al 15 % (v/v) sobre el aminoácido 2 (R = H) recién preparado, y se calienta la disolución obtenida a reflujo durante un espacio de tiempo de 4 horas. Al cabo de este periodo, se enfría el matraz y se elimina el disolvente a presión reducida. El producto hidrolizado de fórmula 3 (R = H) se obtiene en forma de clorhidrato, como un sólido de color amarillo pálido.
En la siguiente etapa los reactivos presentan una reacción molar de fenol:NaOH:ácido glioxílico: clorhidrato 3, (25:3:1 : 1). Sobre el fenol fundido a 45° C se añade 1 equiv. de NaOH al 50% . La reacción se deja agitando hasta alcanzar 30 - 35° C y se adiciona una pasta formada por el clorhidrato 3 (R = H) y 2 equiv. de NaOH al 50% . Seguidamente, se adiciona ácido glioxílico al 50% , gota a gota, de modo que la temperatura no supere los 40° C. La mezcla de reacción se calienta a 7O - 75° C durante 2 horas, se deja enfriar, se adiciona agua y la fase acuosa se extrae con metil terbutileter (MTBE) para eliminar los restos de fenol. Se reduce el volumen de la fase acuosa a presión reducida y se adiciona HCl 5% (v/v) gota a gota hasta que se produce la precipitación. El precipitado se filtra, se lava sucesivamente con agua fría y acetona. Una vez seco, el ácido etilendiamino-bis(2-hidroxifenilacético) (EDDHA) de fórmula 1 (R = H) se obtiene como un sólido pulverulento, con 63 % de readimiento a partir de la monoacetil etilendiamina empleada en la primera etapa.
Ejemplo 2: ácido etilendiamino-bis(2-hidroxi-4-metilfenilacético) (EDDHMA).
El proceso que se sigue es el mismo que en el Ejemplo 1, empleando corno producto de partida 3-metilfenol, ácido glioxílico, monoacetil etilendiamina e hidróxido sódico.
El ácido etilendiamino-bis(2-hidroxi-4-metilfenilacético) (EDDHMA) de fórmula 1 con (R = 4-Me) se precipita a pH ácido y se obtiene con 51 % de rendimiento a partir de la monoacetil etilendiamina empleada en la primera etapa.
Ejemplo 3: ácido etilendiamino-bis(2-hidroxi-5-sulfonilfenilacético)
(EDDHSA)
El procedimiento seguido es exactamente el mismo que el del
Ejemplo 1, pero en este caso empleando como producto de partida ácido
4-hidroxibencenosulfónico, ácido glioxílico, monoacetil etilendiamina e hidróxido sódico. El ácido etilendiamino-bis(2-hidroxi-5-sulfonilfenilacético) (EDDHSA) de fórmula 1 con (R = 5-SO3H) se obtiene con 53 % de rendimiento a partir de la monoacetil etilendiamina empleada en la primera etapa.
La riqueza de los agentes quelantes preparados según el procedimiento descrito en la presente invención se ha determinado por medio de una valoración fotométrica automática (λ = 480 nm), obteniéndose valores que oscilan entre 82 y 95 % . La valoración de las muestras por HPLC condujo a resultados análogos a los obtenidos mediante la determinación fotométrica.

Claims

R E T V T IV D T C A C T O N E S
I a.- Procedimiento para la preparación de aminoácidos fenólicos a partir de productos industriales, caracterizado porque comprende tres etapas que consisten primero en la formación de un aminoácido de fórmula 2 por reacción de fenol, sustituido o no en el anillo aromático, con NaOH, ácido glioxílico y monoacetil etilendiamina, seguidamente se realiza la hidrólisis acida del producto anterior obtenido para dar el compuesto de fórmula 3, y finalmente hacer reaccionar este compuesto con fenol, NaOH y ácido glioxílico para obtener el aminoácido de fórmula 1 , todo ello tal como se representa en el esquema siguiente:
Figure imgf000012_0001
R = H, 4-Me1 5-SO3H
2a .- Procedimiento para la preparación de aminoácidos fenólicos a partir de productos industriales, según reivindicación I a, caracterizado porque los aminoácidos obtenidos se purifican por precipitación a pH ácido comprendido entre 3.0 y 7.0. 3 a.- Procedimiento para la preparación de aminoácidos fenólicos a partir de productos industriales, según reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los aminoácidos de fórmula 1 se obtienen con un rendimiento que oscila entre el 40 % y el 75 % .
4 a.- Procedimiento para la preparación de aminoácidos fenólicos a partir de productos industriales, según reivindicación Ia, caracterizado porque la etilendiamina rnonoprotegida se emplea en una de las formas seleccionadas entre amida, carbamato, N-alquil derivado o N-aril derivado .
5a.- Procedimiento para la preparación de aminoácidos fenólicos a partir de productos industriales, según reivindicación Ia, caracterizado porque se emplea 2-alquil-2-imidazolina o 2-imidazolina en lugar de monoacetil etilendiamina.
6a.- Procedimiento para la preparación de aminoácidos fenólicos a partir de productos industriales, según reivindicación Ia, caracterizado porque en la segunda etapa del proceso, de desprotección del grupo amino, se emplean resinas acidas de intercambio iónico u otras sustancias sólidas donadoras de protones.
7a.- Procedimiento para la preparación de aminoácidos fenólicos a partir de productos industriales, según reivindicación Ia, caracterizado porque en la segunda etapa del proceso, se emplean enzimas en la desprotección del grupo amino.
8a.- Procedimiento para la preparación de aminoácidos fenólicos a partir de productos industriales, según reivindicación Ia, caracterizado porque para extracción del fenol en la primera y/o tercera etapa del proceso, se utilizan metil terbutileter (MTBE), etil terbutileter (ETBE) ó metil teramileter (TAME) como disolventes.
9 a .- Procedimiento para la preparación de aminoácidos fenólicos a partir de productos industriales, según reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el proceso se lleva a cabo en etapas sucesivas, sin aislamiento de los productos intermedios.
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